Територія області була заселена з часів пізнього палеоліту, а також знайдені залишки поселень часів мезоліту та неоліту, пам’ятки трипільської, гумельницької та усатівської культур. Доба бронзи представлена пам’ятками скотарських і землеробських культур. Із VII по III ст. до н. е. господарями цієї території були скіфи, а з II ст. до н. е. по III ст. н. е. — сармати. У VI ст. до н. е. на чорноморському узбережжі греки почали засновувати колонії, які проіснували до епохи Великого переселення народів. У III—IV ст. територія області входить у зону поширення черняхівської культури. Починаючи від навали гунів, у причорноморських степах домінували кочові тюркські народи.
З 1240-х по XIV століття територія області належала Золотій Орді. Наприкінці XIII століття на руїнах античної Тіри виникло місто Аккерман, той що Білгород, яке стало важливим торговим осередком Північно-Західного Причорномор’я. Наприкінці XIV століття Білгород разом з усім Буджаком відійшов до Молдовського князівства, а степи на схід від Дністра — до Великого князівства Литовського. Наприкінці XV — у 1-й третині XVI століття майже вся територія сучасної Одещини увійшла до володінь Османської імперії.
Після російсько-турецької війни 1787—1792 більша частина території сучасної області за Ясським мирним договором відійшла до російської імперії. Протягом 1797—1802 Одещина входила до складу Новоросійської губернії, а з 1803 — до Херсонської губернії. Частина території краю, приєднана до російської імперії в результаті російсько-турецької війни 1806—1812, входила до складу Бессарабської області, яка з 1818 мала автономний статус, а після 1828 приєднана до Новоросійського генерал-губернаторства. Наприкінці XVIII століття почалося інтенсивне заселення Причорномор’я та Буджацького степу. Тут з’явилися численні болгарські, гагаузькі й німецькі колонії.
В 1807 російський уряд санкціонував створення Усть-Дунайського козацького війська, яке того ж року було ліквідоване, але в 1828 відновлене і існувало до 1868. Південна частина Буджаку з містом Ізмаїл після Кримської війни відійшла до Молдовського князівства. Після російсько-турецької війни 1877—1878 ця територія була повернута Російській імперії.
21 грудня 1917 року Одеса була оголошена вільним містом. З грудня 1917 по березень 1918 року південна частина області входила до складу Молдовської Демократичної Республіки. З січня до березня 1918 року в центральній частині сучасної області існувала маріонеткова Одеська Радянська Республіка. У березні 1918 року Румунське королівство анексувало Молдовську Демократичну Республіку, а разом з нею і Південну Бессарабію.
У 1920 році утворено Одеську губернію, а через два роки до неї було приєднано Миколаївську губернію. Протягом 1923—1930 років існувала Одеська округа, а протягом 1930—1932 років — Одеський район, підпорядкований безпосередньо республіканському центрові. Постановою ВУЦВК від 12 жовтня 1924 року «Про утворення Автономної Молдавської СРР» з частини території Балтської і Одеського округ Одеської губернії і Тульчинської округи Подільської губернії була утворена Автономна Молдавська Соціалістична Радянська Республіка у складі Української СРР.
Одеську область було утворено постановою 4-ї позачергової сесії ВУЦВК 12-го скликання від 9 лютого 1932 року, її первинна територія включала міста Одеса, Зінов’євськ той що Кропивницький, Миколаїв, Херсон і 46 районів. У жовтні 1937 року регіон зменшився за рахунок утворення Миколаївської області, у січні 1939 року — у зв’язку зі створенням Кіровоградської області.
У 1940 році північно-східні деякі райони МАРСР передано до складу Одеської області УРСР.
Під час Другої світової війни вся сучасна Одещина була окупована Королівством Румунія (жовтень 1941 — 26 серпня 1944), при цьому Буджак був включений безпосередньо до державної території Румунії як частина губернаторства Бессарабія, а терени на схід від Дністра — до Трансністрії.
У травні 1944 року регіон ще раз зменшився за рахунок створення Херсонської області. У 1954 році до складу області увійшла Ізмаїльська область.